قوی‌ترین مدل اسپرت کلاس E مرسدس بنز برای ۲۰۲۱ معرفی شد. این خودرو تمام‌چرخ متحرک از پیشرانه چهارلیتری V8 با قدرت ۶۰۳ اسب‌بخار و گشتاور ۸۵۰ نیوتن‌متر بهره می‌برد.
مدل E63 S AMG تغییرات ظاهری بیشتری در مقایسه با E53 تجربه کرده است. ورودی‌های هوا در اطراف جلو پنجره بزرگ‌تر شده و کانال باریک طولی نیز میان جلو پنجره و ورودی هوای پایین قرار گرفته است. در قسمت پشت، اسپویلری کوچک تعبیه شده و خروجی‌های چهارتایی اگزوز با شکل مربعی دیده می‌شود؛ درحالی‌که خروجی‌های اگزوز E53 دایره‌ای است.
سایر تغییرات ظاهری مانند مدل‌های جدید کلاس E است که جلو‌پنجره، هدلایت‌های جدید، ظاهر شکیل‌تر عقب و چراغ‌های متفاوت را شامل می‌شود. مدل E63 S AMG از رینگ‌های جدید‌تر ۲۰ اینچی با طرح پنج‌پره‌ای دوگانه بهره می‌برد. همچنین، سه نوع رنگ اضافی ویژه با تریم خاکستری و نقره‌ای و آبی برای این خودرو عرضه می‌شود.
داخل خودرو همانند E53 جدید، از به‌روز‌ترین سامانه‌ی اطلاعات MBUX مرسدس استفاده شده است. آرایش داخل E63 تفاوتی با مدل E53 ندارد؛ اما از فرمان متفاوتی بهره می‌برد. فرمان خودرو در حالت استاندارد از گرم‌کن بهره می‌برد و با تریم‌های چرمی یا میکروفیبر دینامیکا یا ترکیبی می‌توان آن را سفارش داد. همچنین، کلید‌های متعددی روی فرمان تعبیه شده که برنامه‌های رانندگی مختلف ازجمله کروز کنترل را فعال می‌کند.
زیر کاپوت E63 درمقایسه با سال گذشته تغییری نکرده است. این خودرو AMG از پیشرانه‌ی چهارلیتری V8 تویین توربو با قدرت ۶۰۳ اسب‌بخار و گشتاور ۸۵۰ نیوتن‌متر بهره می‌برد و جعبه‌دنده‌ی نُه سرعته AMG نیز قدرت را به هر چهار چرخ خودرو منتقل می‌کند. درنتیجه، صفر تا صد کیلومتر بر ساعت مدل سدان و استیشن به‌ترتیب ۳/۳ و ۳/۴ ثانیه است.
قیمت نهایی مرسدس‌بنز E63 S AMG هنوز اعلام نشده است؛ اما احتمال می‌رود، مشابه مدل‌های سدان و استیشن ۲۰۲۰ به‌ترتیب از ۱۰۸ هزار و ۱۱۲ هزار دلار شروع شود.
